メチル化シクロデキストリンは過飽和薬物の結晶化を効果的に防止します

2023 年 5 月 15 日

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千葉大学による

医薬品市場では、新しく導入される医薬品や候補薬のほとんどは水溶性が低く、体内での吸収が妨げられます。 これにより、治療効率が制限されます。 シクロデキストリン (CD) などの可溶化剤は、溶解性を高めるために一般的に使用されます。

CD は、親水性の外側と内側の疎水性の空洞を特徴とする環状構造を持ち、薬物分子を取り囲んで包接複合体を形成できます。 しかし、可溶化された薬物は生体膜を容易に通過できないため、可溶化によって必ずしも体内での薬物の吸着が促進されるわけではありません。

生体膜を通る薬物の透過性を改善する 1 つの方法は、溶液中の薬物の濃度を高めて過飽和状態を形成することです。 ただし、薬物が沈殿して結晶を形成する傾向があるため、過飽和状態は不安定であり、その有効性が制限されます。

これを防ぐには、効果的な結晶化阻害剤を添加して薬物の過飽和を長期間安定させる必要があります。 CD 誘導体は、薬物の結晶化を阻害するだけでなく、薬物を可溶化できるため、特に有利です。 しかし、その結晶化阻害効果の根底にあるメカニズムはまだよく理解されていません。

この観点から、日本の千葉大学の研究者らが主導した研究では、最近、水難溶性の 2 種類の薬物、カルベジロール (CVD) とクロルタリドン (CLT) の結晶化阻害に対する、さまざまな疎水性空洞サイズを持つ 12 種類の異なる CD 誘導体の影響を調査しました。

彼らの研究は International Journal of Pharmaceutics に掲載されました。 森部邦和教授、東健二郎准教授、上田啓介助教にご協力いただきました。

「CD 誘導体の可溶化能力の違いにより薬物の過飽和レベルが異なり、その結果、結晶化阻害強度の誤った推定が発生します。したがって、CD 誘導体の可溶化効果を考慮しながら薬物の結晶化阻害効果を体系的に解析することが不可欠です。」と筆頭著者は説明します。メンヤオ・リウ博士、 千葉大学大学院薬学研究科薬剤工学研究室の学生。

研究者らは、相溶解度試験を実施し、結晶化誘導時間（過飽和溶液が結晶を形成するのにかかる時間）を測定することによって、2つの薬物に対する各CD誘導体の可溶化および結晶阻害効果を評価した。 相溶解性試験では、薬物をさまざまな濃度の CD 誘導体溶液に溶解し、その溶解度を調べました。

結晶化の誘導時間を測定するために、研究者らは薬物を滴下して過飽和溶液を形成し、沈殿した結晶を除去した後、さまざまな時間間隔で濃度を分析した。

相溶解性試験により、β-CD および γ-CD 誘導体の添加により CVD の溶解性が向上することが明らかになりました。 しかし、CLTの溶解度はβ-CD誘導体によってのみ強化されました。 「注目すべきことに、溶解度の向上の程度は、安定した包接複合体を形成する能力に依存し、さらに、薬物分子とCDキャビティ間のサイズ適合性に依存します」と森部教授は説明する。

しかし、異なる CD 誘導体の可溶化効果とそれらの結晶化阻害能力の間には相関関係はありませんでした。 さらに、メチル化された CD 誘導体は、非メチル化の対応物よりも過飽和状態を維持するのに効果的でした。 研究者らは、メチル化CD誘導体の結晶化阻害能力はその疎水性の高い外表面によるもので、これが核形成と結晶成長プロセスを立体的に妨げ、過飽和状態を維持すると考えた。

「私たちは、過飽和薬物の有効な安定剤としてのメチル化 CD 誘導体の新しい機能を発見しました。これは、その包接錯体形成能力とは独立した効果です。」と森部教授は言います。

結論として、これらの発見は、薬物過飽和製剤における CD 誘導体の潜在的な応用に光を当て、ひいては難水溶性薬物候補の臨床使用を促進する可能性がある。

詳しくは： Mengyao Liu et al、シクロデキストリン誘導体によるカルベジロールおよびクロルタリドンの過飽和維持: メチル化シクロデキストリンの顕著な結晶化阻害能力、International Journal of Pharmaceutics (2023)。 DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122876

千葉大学提供