フェンタニルに対する高親和性結合足場としてのポリアニオン性シクロデキストリンの評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 2680 (2023) この記事を引用

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12 オルトメトリック

メトリクスの詳細

シクロデキストリン (CD) は、合成オピオイド鎮痛薬フェンタニルに対して適度な平衡結合親和性 (Ka ~ 100 ～ 200 M-1) を示すことが以前に示されています。 この研究では、拡張されたチオアルキルカルボキシルまたはチオアルキルヒドロキシル部分を有する新しい CD の合成について説明し、塩酸フェンタニルに対するそれらの結合親和性を評価します。 研究された最適CDは、Ka = 66,500 M-1というオピオイドに対する顕著な親和性を示し、これはこのような包接複合体についてこれまでに報告された最大値である。 分子動力学 (MD) シミュレーションによってサポートされた一次元 1H 核磁気共鳴 (NMR) および回転フレーム オーバーハウザー分光法 (2D-ROESY) 実験は、フェンタニルが 2 つの異なる方向のいずれかで CD 内部に結合できるという予期せぬ結合挙動を示唆しています。 。 MD シミュレーション作業から得られる結合エネルギーは、NMR から得られる親和性と強く相関しており、CD 候補最適化の予測ツールとしての有用性が強調されています。 これらの宿主分子の性能は、オピオイド暴露に対する医療対策のプラットフォーム、バイオセンサー、およびその他の法医学応用におけるそれらの有用性を示唆しています。

フェンタニルベースの合成オピオイドは、効果的な麻酔薬として医療分野で数多くの用途が発見されており、周術期の処置においてはモルヒネよりも安全であると考えられています1、2、3。 その強力な活性は、神経系のさまざまな侵害受容体に結合する能力に由来しており、その主な標的の 1 つはμ-オピオイド受容体です4,5。 モルヒネや他のアルカロイドと同様、痛みに対抗するために設計されたフェンタニルは、残念ながら中枢神経系（CNS）に対する多幸感効果により、依存性や依存症の高いリスクを示します。 残念ながら、フェンタニルの流行として広く認識されている事態において、その違法使用により過剰摂取に関連した死亡率が高くなっています6,7,8,9。

このオピオイドクラスの主力化合物はフェンタニルであり、その効力はモルヒネの約 100 倍です (図 1a)10,11。 フェンタニルとモルヒネはどちらも個人に注意深く投与しないと有毒な可能性を示しますが、フェンタニルは製造がより簡単であるため、多くの場合より懸念されます。 さらに、オピオイドの合成の容易さを考慮すると、鎮痛プロフィールの増加を特徴とする新規類似体の製造は難しくない12、13、14。 医療用途に加えて、アセチルフェンタニルなどのオピオイドの一部は、娯楽目的での使用による致死的な過剰摂取事件と関連付けられており、一方、カルフェンタニルとレミフェンタニルは化学兵器としての使用と関連付けられています (図 1b)15,16。 過去数十年にわたってフェンタニルベースのオピオイドの効力と使用量が増加している 17 ため、重要な研究がその検出のための効率的な分析方法の開発 9,16,18 と、その生理学的影響を打ち消す効果的な解毒剤の開発に焦点を当ててきました 19,20。 ナロキソンやナルトレキソンなどの解毒剤（図1c）は、過剰摂取治療の主な方法となっていますが、これらの合成オピオイドに対して長期にわたる保護を提供する能力はまだありません。 このような有効性の低下は、オピオイドの血中循環半減期が長い（t1/2 ～ 7 ～ 9 時間）ことに起因しますが、ナロキソンとナルトレキソンの循環半減期は t1/2 ～ 2 時間および t1/2 と著しく短いです。それぞれ約 4 時間 19. この問題に対処するために、研究グループは、特に影響を受けた個人が緊急医療介入から外された場合に、フェンタニルに対する長期的な保護を提供する医療対策（MCM）候補の開発を目的としたプログラムを立ち上げた。 これらの取り組みの一部は、原則として合成オピオイドをその内部に捕捉することができ、それに対する結合親和性に応じて、これらがMCMとして使用される効果的な足場となる可能性がある宿主分子を利用するという概念を中心に展開されている。 この目的と麻酔の回復のためにメリーランド大学のアイザックスグループによって詳細に研究されている宿主系の 1 つのクラスは、ククルビット[n]ウリルです 21,22。 これらの環状ベースの宿主から始まった研究は、最終的にメタンフェタミン 23 とフェンタニル 24 の強力な宿主の発見につながりました。フェンタニル 24 は奇妙なことに本質的に非環状であり、そのためオピオイドの効果的な捕捉を変更するのに十分な柔軟性を備えています。 同様のホストの別のセットですが、炭水化物骨格に基づいているのはシクロデキストリンですが、残念なことに、これらの用途ではほとんど評価されていません 25。

(a) フェンタニルとモルヒネの化学構造。モルヒネと比較したオピオイドの効力 (~ 100 倍) が、その体循環半減期 (t1/2) とともに提供されます。 (b) フェンタニル中毒の治療に使用される 2 つの最も一般的な解毒剤、ナロキソンとナルトレキソンの構造とそれらの体循環半減期。 (c) 米国でいくつかの過剰摂取事例に遭遇したフェンタニル類似体（アセチルフェンタニル）、および無力化剤として使用される他の類似体（カルフェンタニルおよびレミフェンタニル）の構造、モルヒネと比較したそれらの効力が提供される。 (d) β-シクロデキストリンの構造。7 つのグルコース単位が α1,4-様式で結合し、両端が開いた疎水性内部と親水性外部を持つ円錐構造 (錐台) を形成しています。 (e) β-CD とフェンタニルの間で形成された仮想の包接複合体の図。

シクロデキストリン（CD）は、α1,4-グリコシド結合を介して結合したグルコシル単位から構成される環状オリゴ糖モチーフであり（図1d）、最近、潜在的な医療対策候補として注目を集めています。 これらのグルコース単位の環状配置により、上部よりも底部の縁が大きい錐台に似た高分子足場が形成されます（図1e）。 この配置により、有機分子を収容できる親水性の外部と疎水性の内部が CD に提供されます。これは、これらの化合物の重要な物理的特性です 26、27。 分子ホストとして機能するこの機能により、CD は産業 28、医学 29、材料科学 30 で使用できる多用途プラットフォームになりました。 当然のことながら、グルコース単位の数が多いほど、錐台の空洞は大きくなり、したがって、その内部でより大きなゲストを受け入れる能力が高まります。 研究者にとって重要かつ有用な実験ハンドルは、包接複合体とも呼ばれるホスト:ゲスト複合体であり、UV-Vis31、赤外32、核磁気共鳴分光法33などのさまざまな分光法や、液体クロマトグラフィーなどの分光分析法によって研究できます。質量分析 (LC-MS)34. 私たちの以前の研究は、主にNMRに依存して、ネイティブCDとフェンタニルおよび他の毒素の間の複合体を研究してきました（図1e）25、35。 二次元回転フレームオーバーハウザー分光法 (2D-ROESY) と組み合わせた広範な NMR 滴定研究を利用することで、CD:フェンタニル結合親和性と複合体の構造を決定できます。 天然CDとフェンタニルの間で包接複合体が形成されることが以前に証明されていたにもかかわらず、結合親和性は低く、潜在的なフェンタニル結合剤としての使用を主張できるほど強力ではありませんでした。 このレポートでは、フェンタニルとの強力な包接複合体を形成することが観察された、より複雑な CD 足場の合成を紹介します。 私たちの取り組みでは、NMR 滴定を利用して、「スベタデックス」（SBX）と呼ばれる現在のリード候補とフェンタニルの間の結合強度を決定しました。 さらに、2D-ROESY NMR 実験を使用して、SBX:フェンタニル複合体の構造に関する重要な洞察が得られました。 これらの実験データは、フェンタニル親和性が強化された追加の CD 足場候補を探索するためにも使用されたコンピューター モデリング計算とよく一致することがわかりました。

この研究は、ネイティブおよび単純に置換された CD25 によるフェンタニルの捕捉に関する初期研究と、それらの結合能力と効果的な結合能力に関する主要な生物医学的用途の発見に成功した他の CD 足場の知識によって促進された、より複雑な CD 足場の探索に焦点を当てています。特定のターゲットを無力化します。 このような CD の 1 つがスガマデックス (SGX) であり、これは臭化ロクロニウム (RocBr) の術後麻酔効果が長期間続く患者の治療用として FDA に承認された薬剤です 36,37,38,39,40。 SGX は 2001 年に Organon Laboratories で発見され 36、潜在的な有毒な副作用を最小限に抑えながら RocBr に対して強い親和性を示しました。 長年の評価を経て、SGX は 2015 年に FDA によって承認され、現在ではその非毒性と強い複雑な結合定数により、外科手術での RocBr の使用に伴う麻酔症状を緩和する一般的な治療法となっています。麻酔薬（Ka ～ 750,000 M-1）は、核磁気共鳴（NMR）滴定実験によって決定されます41。 SGX と同様に、本研究では、フェンタニルおよび関連合成オピオイドに対して高い親和性を示しながら、非毒性プロファイルを備えた CD 候補を同定することを目指しました。

構造的には、SGX は、上縁が 3-メルカプトプロパン酸鎖で化学修飾された γ-CD コアに基づいています。 これらの追加部分は、ネイティブ CD の疎水性内部を延長する働きをします。 私たちの以前の研究 25 に基づいて、γ-CD 空洞はその内部にフェンタニルを収容するには大きすぎることが判明し、MD 計算ではオピオイドがシミュレーション時間の大部分を非結合状態で費やしたことが示されました。 この理由から、初期のスクリーニングの取り組みは、内部がオピオイドをよりよく収容するため、β-シクロデキストリン (β-CD) ベースの足場に焦点を当てました。 我々の以前のNMRデータとMDシミュレーションは両方とも、観察された結合親和性は非常に低い(Ka < 250 M-1)にもかかわらず、フェンタニルがフェンタニルアミドフェニル環でネイティブβ-CDに結合することを示しました。 これらのデータから決定されたこれらの複合体の構造は、フェンタニル分子の大部分が CD の外側に残り、そのフェネチル基の大部分が水によって溶媒和されていることが判明しました。 これらのエンタルピー的に不利な相互作用は、観察された弱い複合体によって部分的に説明されます。 複合体形成を改善するために、はるかに多くのオピオイドを取り囲む CD が、より有利な相互作用、主にファンデルワールスとクーロンビックを提供することが想定されました 34。 今回の研究でスクリーニングされたライブラリーは、一般的な修飾、つまりすべての 6 位ヒドロキシル基の直鎖チオアルキルカルボキシレートまたはチオアルキルアルコールによる置換にわずかな変更を加えた β-CD ホストに基づいています (図 2)。

上縁の C6-ヒドロキシル部分が一般化された R 基で置換された βCD の基本構造スキーム。 この研究では 2 種類の部分が調査されています。アニオン性部分は、2-メルカプトアセチル (SBX-1, 1)、3-メルカプトプロピオノイル (SBX, 2)、および 4-メルカプトブタノイル (SBX + 1, 3) 基を特徴とする CD を構成します。 2 番目のタイプの部分には、2-メルカプトエタノール (SBN-1、4)、3-メルカプトプロパノール (SBN、5)、および 4-メルカプトブタノール (SBN + 1、6) を特徴とする上縁に中性部分を持つものが含まれます。 これらの βCD ベースのターゲットに加えて、SAX (Sualphadex、7) および SGX (Sugammadex、8) も合成され、個別に評価されましたが、どちらもフェンタニルに対する有意な結合を示さなかった。

CDパネルとフェンタニル・HClの間の平衡結合親和性は、1H NMR滴定実験を使用して決定されました。 最も正確な結合定数を導き出すために、可能な限り CD 濃度 [H]T (M 単位) が不等式 [H]TK < 1 を満たすように実験を設計しました。 初期の研究では、K はアプリオリに未知であったため、K の最良推測推定値が必要でした。 フェンタニル滴定液を徐々に添加しながら、CD 上のレポータープロトン (H3 および H5) の 1H NMR 化学シフトをモニターしました。 これらの滴定からの代表的なデータは、サポート情報の図 2 にあります。 得られた結合データに適した数式を使用して、非線形最小二乗フィッティングを実行しました。 このフィッティングはすべてのレポータープロトン滴定曲線に対して実行され、同時に各 CD:フェンタニルペアの全体的な結合親和性が得られました 25。 このフィッティング手順の結果は、表 1 の最初のデータ列に示されています。

ほとんどの場合、NMR データは、結合を単純な 1:1 システムとして記述するモデルに適合できます。 しかし、このようなモデルの使用を正当化するために使用される NMR ジョブ プロット データは、SBX と SBX + 1 の両方で 1:1 結合モデルからの明らかな偏差を示し、最大値は予想される分数 r = 0.5 からわずかに外れていました (サポート情報の図 1)。 これらのデータは、観察されたジョブ プロットの挙動と滴定自体からの挙動の両方を説明できる 2 状態 1:1 モデルの検討を促しました。 さらに、滴定データは、複数のレポーター プロトンについて明らかに非単調な挙動を示しました (サポート情報の図 2 を参照)。

図 3 は、1:1 CD:フェンタニル複合体の NMR で測定された結合親和性を MD シミュレーション結合エネルギーと比較しています (値は表 1 の右端の列に示されています)。 完全を期すために、以前の研究からの α-CD および β-CD のデータが含まれています。 アニオン性 SBX-1、SBX、および SBX + 1 (2-4) の場合、NMR 結果は MD シミュレーションによって予測された挙動と強い相関を示しています。 すなわち、結合親和性は、おそらくアニオン性チオアルキルカルボン酸塩の伸長主鎖の疎水性によってもたらされるファンデルワールス相互作用の強化により、結合エネルギーとともに増加する。 この主張は、さらに拡張されたアニオンアーム (例、SBX + 2 および SBX + 3 (合成されていない)) を示す CD に対する親和性のプラトーを示す追加の計算作業によって裏付けられます。 この観察は、フェンタニル分子を完全に包み込むのに十分な炭素数 4 (すなわち、SBX + 1) より長いチオカルボキシレートアームにはほとんど利点がないことを示しています (すなわち、最適なサイズの相補性)。 ただし、MD から導かれた量は熱力学全体における構造エントロピーの影響を無視しているため、NMR/MD の直接比較を拡大解釈することは控えます。 つまり、自由エネルギーは厳密には計算されない。 代わりに、前述したように、< U + W > と呼ばれる平均エネルギーが計算されます41。

NMR 結合親和性 (単純な 1:1 モデル) とホスト 1 ～ 6、および α- シクロデキストリンおよび β-シクロデキストリン 31 に結合するフェンタニルの主要な配座異性体のシミュレーションから決定されたエンタルピー エネルギーとの関係。 ここで報告される SBX + 1 の親和性は、より複雑な 2 状態 1:1 モデル (67 mM-1) の円で示された中性 CD 足場からの主要な立体構造であることに注意してください。 他のすべては塗りつぶされた四角形として表示されます。 実線は、測定の不確実性を考慮して、塗りつぶされたデータ点を線形に当てはめたものです。 破線は傾き RT (303 K で 0.602 kcal mol-1) を持ちます。

中性 CD (すなわち、SBN-1、SBN および SBN + 1) の場合、初期 MD シミュレーションでは、アニオン性 CD と同様の方法でアームの長さが増加するにつれて結合親和性が強化されると予測されました。 しかし、NMR データは結合親和性の劇的な減少を示しており、実際には腕の長さが増加するにつれて悪化します (表 1、図 1 を参照)。 ROESY 実験からの NMR 構造データは、CD の内部 H3 および H5 プロトンと、そのチオアルキルヒドロキシル アームに沿ったプロトンとの間の明確な相関関係を示しています (サポート情報を参照)。 溶液中のこれらの中性 CD 単独の追加の MD シミュレーションにより、この動作が裏付けられました。 最終的には、疎水性チオアルキルヒドロキシルアームがCDキャビティ内で配向するために存在する疎水性の推進力が、長いアームほどキャビティ内でよりよく結合するという競合的自己結合効果を介してフェンタニルが結合するのを妨げていると思われる。 次に、荷電した CD のチオカルボキシレート アームは、CD に必要な水溶性を提供するだけでなく、おそらくより重要なことに、フェンタニルが静電反発によって結合するのに十分な広さのアニオン性 SBX を開いた状態に保持している可能性が高いと推測します。 MD は、荷電基が水性周囲に配向するため、カルボキシレート末端とフェンタニル分子の間にはほとんど相互作用がないことを示唆していることに注意してください。

これまでに提示された結果は、SBX:フェンタニル複合体の構造の詳細を簡略化して示しています。 前述したように、ホスト:ゲストの化学量論を決定するために使用されるジョブ プロットの形式の NMR データ (サポート情報の図 1 を参照) 42、43、44 は、当初 1:2 に由来すると考えられていたより複雑な結合挙動を明らかにしました。または 2:1 ホスト:ゲスト コンプレックス。 しかし、MDシミュレーションでは、CDが2番目のフェンタニル分子を収容できないことが示された。 しかし、追加のシミュレーションでは、荷電した CD がフェンタニルを 2 つの異なる立体配座に収容できることが示されました (図 4)。 SBX-1の場合、フェンタニルのアミド半分がアニオン鎖末端に向かって「下」を向いた配向は、反対方向のフェンタニルよりもわずかにエネルギー的に有利です（図4aを参照）。 SBX + 1の場合、アミドの半分がCDの未修飾の二次リムに向かって「上」を向いた逆の構成が好まれます（図4bを参照）。 これらの立体構造は両方とも良好であり、それらの間のエネルギーの差は比較的小さいことが観察されました（ホスト分子に応じて0.8〜5.8 kcal mol-1、図4c）。 SBX の場合、2 つの立体構造は同様に有利です。

2 つの配向を持つホスト:ゲスト複合体の MD 結果: (a) フェンタニル (シアンの炭素原子) が SBX の一次縁付近のアミド半分と「下」に整列 (緑の炭素原子)、(b) 交互に「上」に並んだフェンタニル」 SBX 内の位置、c) 3 つすべての SBX 複合体の結合エネルギー。

MD の発見は、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法 (ROESY) NMR 実験と一致しています。 図 5 は、SBX + 1:フェンタニル混合物の 2 次元 ROESY スペクトルを示します (サポート情報の図 3 も参照)。 特に重要なのは、アニオン性 CD アーム上のメチレン プロトンとアミド窒素結合フェニル環上の芳香族プロトンの間に相関関係が完全に存在しないことです。 むしろ、これらのメチレンとフェンタニルのフェネチル芳香族プロトンとの間の相関関係のみが見つかった。 この発見は、フェンタニルの大部分が「上」方向に結合することを示しており、MD の結果と一致しています。 SBX-1:フェンタニル混合物の ROESY データは、MD データと同様の一致を示します。つまり、アミド フェニル プロトンは、未修飾の二次リム近くの内部 CD プロトンと相関します。 これらのピークは、複合体が「下」配向を選択することを示す明らかな証拠を提供します。 3 つの帯電 CD のすべてについて、ジョブ プロット データ (サポート情報の図 1 の一部のデータを参照) は、ROESY スペクトルに明確な相関関係がないにもかかわらず、2 状態結合システムの証拠を示しています。 ジョブプロットは、滴定実験よりもかなり広い相対濃度範囲 (つまり、[H]0/[G]0 比) をカバーするため、この種の現象の検出においてはるかに感度が高くなります。

SBX + 1:フェンタニル HCl 複合体の部分 ROESY スペクトル。 フェネチル環からのフェンタニル芳香族プロトンとSBX + 1 メチレンの間の相関は、破線のボックスで強調表示されます。 全スペクトルはサポート情報の図 3 に示されています。

2 つの立体構造が平衡に共存しているという証拠は、前に呼び出した 1:1 結合モデルが平衡結合親和性の抽出には厳密には適切ではないことを意味します。 したがって、化学シフト滴定データの両方の方向を明示的に考慮するフィッティング モデルを開発しました。 この「自己競争」モデルの詳細は、サポート情報に記載されています。 このようなモデルに当てはめた結果、2 つの平衡結合定数が得られました。 SBX:フェンタニルの場合、2 つの Ka 値のうち大きい方が、1:1 モデルから得られた値と統計的に類似していることが観察されました。 より弱い複合体を示す二次結合定数も抽出されますが、関連する相対集団が非常に低いため、滴定データだけで特定の立体構造に親和性を明確に割り当てることができました。 しかし、NMR ROESY データと MD 結果の明らかな一致は、NMR データから確立された主要な立体配座が、図 3 に示すように計算されたエネルギーが最も高い (つまり、エンタルピー的に最も有利な) 立体配座であることを示唆しているようです。このより物理的に関連性の高い近似は、近似パラメーターの数と相関性が高いため、1:1 モデルから得られるものよりも堅牢性が大幅に低くなります。 このため、より堅牢な 1:1 モデルで得られた結合定数を図 1 にプロットしました (ただし、SBX + 1 は例外です。これは、データが単純なモデルに適切に適合できなかったためです)。

試薬と溶媒は購入し、そのまま使用しました。 3-メルカプトプロピオン酸メチル、炭酸セシウム、および 2-メルカプトエタン-1-オールは、Alfa Aesar (マサチューセッツ州ワードヒル) から購入しました。 チオグリコール酸メチルは、Pfaltz and Bauer, Inc. (ウォーターベリー、コネチカット州) から購入しました。 ４－スルファニルブタン酸メチルは、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．（キエフ、ウクライナ）から購入した。 N-メチル-2-ピロリドンは、Applied Biosystems、Thermo Fisher (ニューヨーク州グランドアイランド) から購入しました。 4-メルカプトブタン-1-オールおよび 3-メルカプトプロパン-1-オールは、前述のように合成し 45,46、Biotage Isolera 精製システムを備えたシリカゲルカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、それらの純度は 1H NMR および GC-MS によって評価しました47。 48、49。 重水素水 (D2O) は Cambridge Isotope Laboratories, Inc. (マサチューセッツ州テュークスベリー) から購入しました。 ヘキサキス、ヘプタキス、およびオクタキス C6 臭素化シクロデキストリンは、Arachem/Cyclodextrin Shop (Tilberg, Netherlands) から購入しました。 C6 過臭素化シクロデキストリンに対するチオール媒介置換反応とその後のメチルエステル加水分解（該当する場合）は、Adam et al 36 によって最初に公開されたプロトコールの修正版を使用して達成されました。 メルカプトアルキルカルボン酸メチルエステル中間体の合成では、薄層クロマトグラフィー (TLC) を使用してメルク キーゼルゲル 60-F254 シートを使用して生成を監視し、Ce( SO4)2/(NH4)6Mo7O24・4H2O/H2SO4/H2O (CAM)50,51,52,53およびヨウ素蒸気54,55,56。 遠心分離は、ＶＷＲ（オーロラ、コロラド州）から購入したファルコンチューブ（５０ｍＬ）を使用して、エッペンドルフ遠心分離機モデル５８１０Ｒ内で３２２０ｒｐｍで５分間実施した。 溶媒は、KNF-Lab真空濾過ポンプおよびVWR RS-232冷却/循環システム(9℃の水/エチレングリコール 1:1)に接続されたIKA RV8モデルロータリーエバポレーターを使用して除去されました。

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）および１３Ｃ−ＤＥＰＴ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）スペクトルは、特に指定しない限り、Ｄ２Ｏ中で記録した。 スペクトルは、Bruker TCI 5 mm 凍結プローブ (Bruker Biospin、マサチューセッツ州ビレリカ) を備えた Bruker Avance III 600 MHz 機器を使用し、30.0 ± 0.1 °C で取得しました。 以下に詳述する合成化合物の NMR データは次のように報告されます。化学シフト (δ) (100 万分の 1、ppm)。 多重度: s (シングレット)、d (ダブレット)、t (トリプレット)、dd (ダブレットのダブレット)、td (ダブレットのトリプレット)、m (マルチプレット)、app (見かけ)、および br (ブロード)。 結合定数 (J) はヘルツ (Hz) で与えられます。 ホスト:ゲスト複合体の特性評価に使用される実験データについては、勾配による励起スカルプティングによる水抑制により、一次元 1H NMR データが収集されました 57。 各 1-D 実験では、65,536 個のデータ ポイント、4.0 秒の取得時間、および 1.0 秒の緩和遅延を使用して、16 ～ 128 個のトランジェント (分析対象物の濃度に応じて) が収集されました。 フーリエ変換の前に、自由誘導減衰 (FID) は、0.25 Hz の線幅拡大に相当する指数関数的減衰でアポダイズされました。 二次元 ROESY スペクトルは、1024 増分で 16,384 データ点、増分ごとに 8 ～ 32 スキャン、混合時間 200 ms、周波数 3.57 kHz の連続波スピン ロックを使用して取得しました。 詳細については、以前の出版物を参照してください25。 以下の合成化合物の正確な質量は、エレクトロスプレーイオン化 (ESI) 源を備えた Bruker micrOTOF-Q III (Bruker Daltonics, Billerica, MA) で得られました。 飛行時間型質量分析検出は、陰イオンモードで実行されました。 質量校正は、Agilent の ESI-L 低濃度チューニング ミックス (G1969-85,000) を使用して、各実行の最後の数分間に実行されました。 すべての化合物の分離には、Atlantis T3 逆相カラム (C18、150 mm × 2.1 mm、粒径 3 μm、Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州) を備えた Agilent 1260 液体クロマトグラフ (LC) を使用しました。 LC 移動相は、0.1% ギ酸を含む水 (A) と 0.1% ギ酸を含むアセトニトリル (B) で構成されていました。 グラジエントプロファイルは、2 分間の 95% A で開始し、18 分で 5% A まで上昇し、13.5 分間保持し、0.5 分かけてすぐに 95% まで上昇し、カラム再生のために 10 分間保持しました。 この方法は、最後の 5% A を 18.5 分間保持したビニール タイル表面研究用のサンプルを除くすべてのサンプルに使用されました。 10 マイクロリットルの液体サンプルをオートサンプラー (Agilent B1329B) を介して注入ポートに導入しました。

CDファミリーとフェンタニルHClの間の平衡結合定数は、1H NMR滴定実験を使用して決定されました。 最も正確な結合定数を導き出すために、シクロデキストリン濃度 [H]T (単位は M) は、可能な限り不等式 [H]TK < 1 を満たしました。 初期の研究では、K はアプリオリに未知であったため、K の最良推測推定値が必要でした。 最終的に、この条件は SBX + 1 を除くすべての化合物で満たされましたが、必要な濃度では許容できない信号対雑音比が得られました。 この非理想的な濃度を使用すると、導出される結合定数の不確実性が大きくなります (下記を参照)。 中性化合物 5 ～ 7 の水溶解度は限られているため (すべての場合で < 1 mg/mL-1)、すべての滴定は [H]T < 0.1 mM で実行されました。 修飾された CD のそれぞれを重水素水 (D2O) に溶解して総量 500 μL とし、化学シフト基準点として 1 μL のアセトニトリルを加えました。 次いで、フェンタニルＨＣｌを溶液中に滴定した。 合計 (シクロデキストリンに結合 + 溶液中の遊離) フェンタニル HCl 濃度 [G]T (M 単位) を、\(\frac{\left(0.2{\left[H\right]) の濃度範囲をカバーするように変化させました。 }_{T}+0.25\right)}{K}\) と \(\frac{\left(0.8{\left[H\right]}_{T}+4\right)}{K}\)結合定数を正確に抽出できるようにするためです。 各滴定点で、CD 上の H1、H3、H5、および H6 プロトンのプロトン化学シフト (2.014 ppm のアセトニトリルを基準) が記録されました。 シクロデキストリンのみからなる最初のデータポイントから得られた化学シフトを減算すると、各レポータープロトン i の結合化学シフトと遊離化学シフトの差 \(\Delta {\delta }_{i}\) が得られます。 \(\Delta {\delta }_{i}\) 対 [G]T の結果の曲線は、以前に説明した非線形最小二乗アルゴリズムを使用して最初にフィッティングされました (Mathematica 10、Wolfram) (サポートの追加の数学的詳細を参照)情報）31． 以前の研究と同様に、各レポーター プロトンの結合定数 K と化学シフト感度係数 \(\Delta {\updelta }_{c,i}\) がフィッティング パラメーターです。 各 NMR 滴定曲線の K を単一の値に制限すると、すべてのレポーター プロトンからのデータを組み込んだ全体的な結合定数が得られます 58。 すべての実験は 3 回繰り返して行われました。 各化合物について報告された K の値は、3 回の実験にわたる平均および標準偏差です。

分子動力学 (MD) は、シクロデキストリン足場 60,61 とプロトン化状態のさまざまなフェンタニル 62 の GAFF 力場に適用された最近の電荷とパラメーターを使用して AMBER59 (バージョン 12) で実行されました 63。 フェンタニル電荷は、プログラム ANTECAMBER の AM1-BCC 計算 55 によって生成されました。 CD:フェンタニル錯体形成プロセスのモデル化には、プログラム CHIMERA が使用されました 64。 CD および CD:フェンタニル複合体は、溶質と溶媒界面の間に少なくとも 15 Å の水が存在するのに十分なサイズの TIP3P 水のボックス内で溶媒和されました (初期ボックス サイズは約 51 × 51 × 51 Å3)65。 システムを中和するために、十分なナトリウム (Na+) イオン (通常は 1 つ) がシステムに追加されました。 この系は約 12,500 個の原子 (約 4,100 個の水分子) で構成されていました。 各システムは、250 ステップの最急降下と 1500 ステップの共役勾配を使用してエネルギーを最小化しました。 定温圧力ダイナミクス (NPT) は、これらの最小化されたシステムで実行されました 66,67。 周期境界条件が使用され、静電相互作用は、1 Å グリッドを使用した直接空間で 9 Å カットオフを使用する粒子メッシュ Ewald 法によって処理されました。 水素を含む結合は SHAKE を使用して拘束され、各シミュレーションには 2 fs のタイム ステップが使用されました69。 システムは、最初の 100 ps では 100 K の熱浴に接続され、次の 100 ps では 200 K に上昇し、残りのシミュレーションでは最終的に 300 K に上昇しました。 各シミュレーションは、CD ゲストに応じて合計 10 ns または 30 ns 実行されました。 初期のシミュレーションでは単一の軌道のみが含まれていましたが、シミュレーション中に βCD 構造が大きく変化せず、平均構造に対する非水素原子の二乗平均平方根偏差が 1 ns ですぐに頭打ちになることが広く観察されました。 300 K ダイナミクスの最初の 2.5 ns は平衡化に使用されました。 より包括的なデータと統計情報を得るために、ゲスト分子がより広い CD リムと平行である 4 つすべての荷電フェンタニルと βCD の間の複合体について、10 回の反復シミュレーション (各 10 ns) を実行しました。 これらの反復シミュレーションは、システムの初期速度を生成するためのシード値を変更することによって特徴付けられました。

シクロデキストリンとフェンタニルの間の結合の自由エネルギーは、溶媒和軌道のスナップショットから分子力学一般化ボーン表面積 (MM-GBSA) 法を使用して推定されました 70、71、72、73。 MM-GBSA エネルギー計算は反復シミュレーションで実行され、平均化されて特定のフェンタニル:CD システムの平均結合エネルギーが得られました。 結合自由エネルギーは次の方程式によって推定されました。

各項の場合、G は気相分子力学エネルギー Egas と溶媒和エネルギー Gsol の和として推定されます。

これらの自由エネルギーの計算では、エントロピーの寄与は無視されました。 溶媒和自由エネルギー (Gsol) は、一般化ボルン (GB) 方程式を解くことによって決定される分子の極性溶媒和エネルギーと無極性溶媒和エネルギーの合計です。 複合体の結合自由エネルギーは、AMBER12 の MMPBSA.py スクリプトを使用して、各 7.5 ns 軌道からのスナップショットで計算されました。 修正された Onufriev-Bashford-Case-I GB (ib = 2) モデルを、フェンタニル塩濃度 0.24 mM での計算に使用しました 74。 溶媒和の自由エネルギーに対する非極性の寄与を計算するために使用した表面張力は、0.0072 kcal mol-1 Å-2 でした。

この研究では、多くの化学修飾された CD と合成オピオイド フェンタニルの間の包接複合体を研究しました。 評価された CD パネルは、その上部縁にアニオン性チオアルキルカルボン酸側鎖または中性チオアルキルアルコール側鎖のいずれかを示しました。 帯電した CD は、相互の静電側鎖反発によって開いた状態に保たれた疎水性内部が拡張されており、オピオイドに十分な結合ポケットを提供していることが判明しました。 SBX:フェンタニル包接複合体の MD シミュレーションは、NMR 実験から抽出された結合親和性の傾向と一致することがわかりました。 つまり、研究された 3 つの荷電 CD では、修飾されたアームの長さが増加するにつれて結合強度が増加します。 中性のチオアルキル側鎖を有する CD では、結合親和性がアームの長さの増加に伴って減少することが観察されました。これはおそらく、疎水性の SBN 内部も求めるより疎水性の高い中性側鎖の競合結合の結果と考えられます。 MD シミュレーションもこの競合結合現象を裏付けており、アームが長いほど疎水性内部とより強く相互作用する傾向があることが明らかになりました。 有望な荷電SBXのパネルについて、最大フェンタニル結合親和性は、SBX + 1に対してKa = 66,500 M-1であることが判明しました。我々の知る限り、これはCD:フェンタニル複合体について報告された最大の平衡結合親和性です。 私たちは、これらの CD 足場が、これらの潜在的な致死性オピオイドに対する有望な新規医療対策候補として開発される可能性があると信じています。 将来の調査のためのもう 1 つの重要な手段ですが、現時点ではカバーされていません。それは、ジョブ プロットと滴定データを同時にフィッティングして、相関性の高いフィッティング パラメーターのより信頼性の高い値を抽出する潜在的な能力です。 私たちのグループは、環境中のフェンタニルの除去や複雑な生物学的法医学サンプル中のオピオイドの検出のためにこれらの化合物を活用することにも焦点を当てています。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された論文とその補足情報ファイルに含まれています。

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この文書 (LLNL-JRNL-844442) は、米国政府機関の支援による研究報告として作成されました。 米国政府、ローレンス リバモア ナショナル セキュリティ LLC、およびその従業員は、明示的か黙示的かを問わず、いかなる情報、装置、製品、またはサービスの正確性、完全性、または有用性についていかなる保証もせず、法的責任や責任を負いません。プロセスが開示されているか、その使用が私有権を侵害しないことを表明しています。 ここでの商号、商標、製造業者などによる特定の商業製品、プロセス、またはサービスへの言及は、必ずしも米国政府またはローレンス リバモア ナショナル セキュリティ LLC による承認、推奨、または支持を構成または暗示するものではありません。 ここで表明されている著者の見解や意見は、必ずしも米国政府またはローレンス リバモア ナショナル セキュリティ LLC の見解や意見を述べたり反映したりするものではなく、広告や製品の推奨目的に使用されるものではありません。

この研究は、米国エネルギー省の後援の下、契約 DE-AC52-07NA27344 に基づいてローレンス リバモア国立研究所によって実施されました。 この研究は、CAV への研究所主導研究開発助成金 (14-ERD-048) によって全額資金提供されました。

ローレンス・リバモア国立研究所、物理・生命科学部門、リバモア、カリフォルニア、94550、米国

ブライアン・P・メイヤー、ダニエル・J・ケネディ、エドモンド・Y・ラウ、カルロス・A・バルデス

核化学科学部門、ローレンス・リバモア国立研究所、7000 East Avenue、Livermore、CA、L-090 94550、USA

ブライアン・P・メイヤー、ダニエル・J・ケネディ、エドモンド・Y・ラウ、カルロス・A・バルデス

法医学科学センター、ローレンス・リバモア国立研究所、リバモア、カリフォルニア、94550、米国

ブライアン・P・メイヤー、ダニエル・J・ケネディ、カルロス・A・バルデス

生物科学およびバイオテクノロジー部門、ローレンス リバモア国立研究所、リバモア、カリフォルニア州、94550、米国

エドモンド・Y・ラウ

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CAV は、この研究で使用されたすべての化合物を合成および精製しました。 BPM と DJK はすべての 1D および 2D NMR 実験を実施しました。 EYL はすべての分子動力学シミュレーションとドッキング実験を実施しました。 CA VとBPMが原稿を書きました。 著者全員が原稿をレビューしました。

カルロス・A・バルデスへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

メイヤー、BP、ケネディ、DJ、ラウ、EY 他フェンタニルに対する高親和性結合足場としてのポリアニオン性シクロデキストリンの評価。 Sci Rep 13、2680 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-29662-1

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受信日: 2022 年 11 月 16 日

受理日: 2023 年 2 月 8 日

公開日: 2023 年 2 月 15 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29662-1

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