RNA 送達用ヒドロゲル | 広東マジェスティックハイツ株式会社

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RNA ベースの治療法は、遺伝子レベルでの疾患介入において多大な期待を示しており、最近の COVID-19 メッセンジャー RNA ワクチンなど、臨床使用が承認されているものもあります。 RNA 治療の臨床的成功は、RNA の安定性を改善し、細胞内送達を促進するための化学修飾、リガンド結合、または非ウイルス性ナノ粒子の使用に大きく依存します。分子レベルやナノスケールのアプローチとは異なり、巨視的なハイドロゲルは、生分解性、調整可能な物理化学的特性、注入可能性などの顕著な特徴を備えた、柔らかく水で膨潤する三次元構造であり、最近、RNA治療での使用として大きな注目を集めています。具体的には、ハイドロゲルを操作して、RNA治療薬の放出を正確に時空間制御できるようにすることで、全身毒性を最小限に抑え、生体内での有効性を高めることができる可能性があります。このレビューでは、RNA のヒドロゲルローディングと制御放出のためのヒドロゲル設計の包括的な概要を提供し、それらの生物医学的応用に焦点を当て、RNA 送達のこのエキサイティングな分野における機会と課題についての私たちの視点を提供します。

DNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO)、低分子干渉 RNA (siRNA)、メッセンジャー RNA (mRNA) などの核酸ベースの治療は、さまざまな生物医学用途で広く使用されています。既知のすべての生命に必須の核酸の一種である RNA 分子は、タンパク質発現の指示や標的遺伝子の調節など、数多くの制御的役割を果たしています 1、2、3。これまでに、いくつかの RNA 治療薬、主に siRNA と mRNA がさまざまな疾患に対して臨床的に承認されており (表 1)、他の多くの治療薬が臨床試験中です。 mRNA は、身体が欠損、欠損、または機能的な外因性タンパク質 (抗原など) を自ら生成するのに役立ちます 4。一方、siRNA は内因的に発現するタンパク質または病理学的タンパク質の発現を減少させます 5。さらに、転写後レベルで遺伝子発現を制御するために、マイクロRNA (miRNA) およびその他の非コードRNAも研究されています6。

RNA には多大な治療可能性があるにもかかわらず、酵素感受性、細胞外および細胞の障壁、積み荷が活性化される細胞内コンパートメントへの輸送の困難など、RNA の生体内送達には限界があることが報告されています 1。したがって、臨床段階の RNA 治療の大部分は、化学修飾 (ホスホロチオエート結合など)、リガンド結合 (N-アセチルガラクトサミン (GalNAC) など)、または非ウイルス性ナノ粒子 (NP) 送達 (脂質など) に基づいています。ＮＰ）７．具体的には、化学修飾により酵素安定性と代謝安定性が向上し 8、リガンド結合により特定の臓器や細胞型への送達が向上します 9。最後に、NP はカプセル化された RNA を保護し、薬物動態とエンドソームエスケープを改善します 10。ただし、これらの送達方法には独自の限界があり、トランスフェクション効率 11、臓器/細胞送達特異性 12、RNA 安定性 13、免疫活性化回避 14 にはさらなる改善が必要であり、これにはまったく異なるカテゴリーの送達システムの開発が必要になる可能性があります。これらの方針に沿って、最近では、RNA ベースの治療薬送達のための大規模ハイドロゲルの使用や、遺伝子サイレンシングやタンパク質置換から免疫調節に至るまでのさまざまな生物医学的応用を探求する多大な努力がなされてきました (図 1)15,16。 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。

色付きのボックスは、がん治療 (オレンジ)、骨再生 (青)、免疫調節 (黄色)、心臓修復 (赤)、および血管新生 (灰色) という生物医学的応用のタイプを示します。 ACpG-STAT3、シトシン-ホスホロチオエート-グアニン-シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子3; デキストランVS、デキストランビニルスルホン; GelMA、ゼラチンメタクリロイル。 HP-HA-PEG、ヘパリン-チオール修飾ヒアルロナン-ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートのチオール修飾類似体。 hyd、ヒドロゲル。 IL、インターロイキン。 MPEG、メトキシポリエチレングリコール。 mTOR、ラパマイシンの哺乳類標的。 PAA、ポリアクリルアミド; PCL、ポリ(ε-カプロラクトン); PE、ポリエチレン; PEG4SH、テトラチオール化ポリエチレングリコール。 PEI-DA、デオキシコール酸修飾ポリエチレンイミンポリマー複合体。 PLA-DX-PEG、ポリ-d,l-乳酸-p-ジオキサノン-ポリエチレングリコールブロックコポリマー。 PLK、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ。 Rb1/Meis2、網膜芽細胞腫1/meisホメオボックス2; RGM、miRNA の RNA 遺伝子。 SPARC、酸性でシステインが豊富な分泌タンパク質15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35、 36、37、38、39、40。

ヒドロゲルは、天然の細胞外マトリックス (ECM) の固有の特性を再現する水で膨潤した三次元ネットワークで構成されており、組織工学、薬物送達、細胞形態形成などの用途に有用です 41,42。ハイドロゲルのユニークな物理化学的特徴により、RNA の生物学的活性の維持、局所送達キャリア (注射システムなど) としての RNA の保持と持続放出、およびオンデマンドでの標的部位への高濃度のペイロードの送達が可能になります。刺激応答戦略による/拍動性様式（図2）43,44。したがって、ヒドロゲルは RNA の安定性を改善し、全身送達に伴う治療薬の不必要な損失を減らし、望ましくないオフターゲット毒性を軽減し、複数回の投与の必要性を回避する可能性があります。これらすべてにより、ヒドロゲルは RNA ベースの治療薬送達にとって魅力的なシステムとなり、上記の臨床段階のプラットフォームを補完します。

ヒドロゲルは、RNA の局所投与に独自の戦略を提供し、全身的な RNA 送達に伴ういくつかの問題を克服します。これらは、RNA の生物学的活性を維持しながら、高レベルのペイロードの局所的で制御された持続的な送達を可能にします。したがって、全身送達におけるオフターゲット効果および複数回のペイロード投与の必要性を回避することができる。

1976 年に核酸の徐放にポリマーペレットが初めて使用されて以来、RNA およびその他の核酸の送達にハイドロゲルを応用することを裏付ける説得力のある証拠が収集されてきました45。このレビューは、ハイドロゲルへの RNA ローディング戦略を要約し、ハイドロゲルの設計について議論することを目的としています。 RNA の制御された送達のためのヒドロゲルは、生物医学応用における最近の進歩を強調し、この発展しつつある研究分野における課題と機会についての展望を提供します。

RNA は、裸の RNA を直接包含するか、RNA ナノキャリアをカプセル化することによってハイドロゲルにロードできます (図 3)。裸の RNA のローディングは、RNA とハイドロゲルネットワーク間の物理化学的相互作用に大きく依存します。比較として、ナノキャリアは、RNAの生物活性の向上、RNA放出の制御性の向上、および特定の細胞の標的化を提供する可能性がありますが、その負荷はナノキャリアとヒドロゲルの相互作用に依存します。

a、RNA は、操作なし (裸の RNA) またはナノキャリアを使用してヒドロゲルにロードされます。 b、RNAをロードしたヒドロゲルは、局所RNA送達のための移植可能な足場または注射可能なゲルとして使用できます。ハイドロゲルの微調整可能な物理的、生化学的、生物学的特徴により、RNA の持続的および/または制御可能な放出が可能になります。 (例えば、裸の RNA または RNA をロードしたナノキャリアを介して) 細胞に侵入すると、RNA は適切な細胞内コンパートメントに到達し、タンパク質の産生/阻害を開始します。

裸の RNA をハイドロゲルにロードするために、静電相互作用、共有結合、ホストとゲストの相互作用、またはそれらの組み合わせなど、複数の戦略が開発されています (図 4)。ここでは、それぞれの戦略と関連するハイドロゲルを紹介し、裸の RNA を送達するためのそれらの機能について説明します。

RNA治療薬は、負に帯電したRNA部分と正に帯電したヒドロゲルネットワーク部分の間のイオン結合を介してヒドロゲルネットワークと相互作用することができます。正に帯電した水素原子が電気陰性のアクセプタ原子の一定の半径内に入ると生成される水素結合。 RNA をポリマーヒドロゲル鎖に化学的に結合する共有結合。修飾されたRNAを使用する疎水性相互作用。そして非特異的な相互作用。

最も広く研究されている非ウイルス送達材料であるカチオン性/イオン化可能なポリマーおよび脂質は、負に帯電した生体分子と相互作用することができ、イオン結合をヒドロゲル内に RNA およびその他の核酸をカプセル化するためのシンプルかつ堅牢な方法とします 46。ただし、合成ポリカチオンは主に高い正電荷により、中程度から高度の毒性を引き起こす可能性があります。さらに、合成カチオン性ポリマーは一般に分子量が低く、高度に分岐した構造をしているため、ヒドロゲル形成における潜在的な用途が制限される可能性があります。したがって、これらの懸念に対処するために、合成および天然ポリカチオンのヒドロゲルへの結合、または天然ポリカチオンのみに基づくヒドロゲルの使用が出現した 37,47。たとえば、裸の siRNA の局所送達について、いくつかの異なる生分解性ポリマーと製造システム (カルシウム架橋アルギン酸塩、光架橋アルギン酸塩、酸可溶化コラーゲン 47) が研究されました。 siRNA は、高度に負に帯電したアルギン酸ヒドロゲルからは 1 週間以内に急速に放出されましたが、アミン基の影響によりコラーゲンヒドロゲルから放出されるまでには 2 週間以上かかりました。正に帯電したポリエチレンイミン (PEI) またはキトサンを組み込むと、siRNA 放出がさらに遅延しました。さらに、イオン結合は pH 変化の影響を受けやすいため、取り込まれた生体分子の持続的な放出が妨げられる可能性があります。単一ポリマーあたりの電荷基（例えば、一級、二級、四級アミノ基やアミジン基）の数や種類などの要因も、最終的な放出プロファイルを決定するのに役立ちます。

ポリビニルアルコール (PVA) などの中性荷電ポリマーは、正の水素原子の相互作用を通じて核酸に結合することができ、これにより電気陰性のアクセプター原子との静電結合が確立されます 48。このようなポリマーは、特定の化学部分でさらに修飾して、ヒドロゲルと RNA 間の分子間水素結合相互作用を増加させることができます。同様に、アルギン酸塩やヒアルロン酸（HA）などの負に帯電した多糖類は、RNA の制御放出を促進するために研究されており、カプセル化された核酸への水素結合の数を増やすために追加の部分で修飾することもできます。たとえば、HA-PVA ハイドロゲルは、in vitro で PVA ハイドロゲルよりもゆっくりと siRNA を放出することが示されていますが、これは siRNA と HA バックボーンの間の水素結合の数が多いことに起因すると考えられます 49。水素結合は主に弱い静電相互作用であり、RNA とヒドロゲルの強い結合を誘導しない可能性があることを強調することが重要です。その結果、ヒドロゲルの配合物にカチオン性分子またはポリマーを添加することによって、水素結合とイオン結合が組み合わされて、ヒドロゲルと RNA 間の相互作用が強化されることがあります 39,50。

ヒドロゲルの主鎖への RNA の共有結合により、初期バースト放出を最小限に抑えながら大量の RNA を均一かつ予測可能な分布で得ることができます。この方法は小分子の薬物送達では非常に一般的ですが、RNA を共有結合させる例はほとんどありません 51。たとえば、siRNA は、マイケル付加化学を介して光架橋デキストランハイドロゲルに共有結合しました。エステルおよび/またはジスルフィド結合の加水分解により、siRNA の放出プロファイルは、最初の 12 時間以内に放出された非結合化合物と比較して、最大 10 日間延長されました。分解性結合またはヒドロゲルネットワーク内の係留された siRNA の量を調整することにより、カーゴの量とその放出プロファイルを制御することが可能です。ただし、ヒドロゲルネットワークへの siRNA の結合には、さらに技術的な複雑さが伴います。

疎水性相互作用は、疎水性物質の周囲に、水素結合を通じて形成される水分子の氷のようなマトリックスであるクラスレートケージの形成を通じて発生します52。ホストとゲストのペアは合成が比較的簡単で、通常は分子サイズと疎水性によって引き起こされるため、生体分子と相互作用することができます。ゲストとホストのペアは、主に動的結合が再形成されるため、注入可能なヒドロゲルの製造に広く使用されています44。例えば、シクロデキストリン (CD) は比較的低い毒性と高い水溶性 29 を示し、さまざまな疎水性ゲスト分子をその内部空洞に埋め込むことができます 53。 HA は、ホストとして CD で、またはゲストとしてアダマンタンで修飾され、自己集合して注射可能なヒドロゲルになりました。 HA アセンブリシステムは、miRNA の局所的および持続的な放出のための複雑な CD-コレステロール修飾 miR-302 相互作用の形成を可能にします 40。 HA ハイドロゲルネットワークからの miRNA の放出は 3 週間にわたって測定され (in vitro 研究)、これはハイドロゲルの浸食よりも速いです。したがって、miRNA はヒドロゲルのネットワークから拡散すると仮説が立てられ、miRNA に対する HA のアニオン性反発とヒドロゲルのゲスト - ホスト相互作用の重要な役割が強調されます。

別のアプローチとして、超分子ヒドロゲルは、ヒドロゲル化分子とRNAの分子内π-πスタッキングによって引き起こされる、生体適合性の小分子ヒドロゲル化剤の自己集合によって形成することもできます。例えば、ウレイド-ピリミジノン部分で修飾されたポリエチレングリコール（PEG）（UPy-PEG）は水中で二量体化し、繊維状の超分子ヒドロゲルを生成することができました54。 siRNA および miRNA は、繊維の疎水性コアと直接相互作用するためにコレステロールと共有結合しており、これにより siRNA および miRNA プロファイルの放出が微調整されます。あるいは、超分子ヒドロゲル化分子 (テトラゾールやスピロピランなど) を添加して、カプセル化された RNA 構造内のアミノ酸の疎水性側鎖との疎水性相互作用を促進することもできます 55。ただし、これらのヒドロゲルでは、水の取り込み能力を維持するために、疎水性部分と親水性領域の比率を注意深く調整する必要があります。このような疎水性相互作用はRNA自体には依存せず、RNA上の疎水性修飾子に依存することにも留意すべきである。

場合によっては、ハイドロゲルへの RNA のロードは非特異的相互作用によってのみ媒介される場合があります。したがって、RNA の放出は単に拡散制御機構によって制御されている可能性があり、これについては次のセクションで詳しく説明します。例えば、架橋密度を高めて膨潤と薬物放出速度を低下させたり、高分子構造を変更して高分子メッシュサイズを小さくして薬物放出時間を延長したりすることができます。これは、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)56 などの熱感受性ヒドロゲルの場合によく当てはまり、ゾルからゲルへの相転移によって生体内投与により形成される可能性があります。サーモヒドロゲルに関連する主な制限は生分解性の欠如ですが、これは生分解性ポリマーと共重合することで解決できる可能性があります。 RNA 放出プロファイルの制限された制御は、カチオン性ポリマーを組み込むことでさらに克服できる可能性があります。

ハイドロゲルネットワーク内にロードされた RNA ナノキャリア (リポソーム/脂質 NP、ポリマー NP、無機ナノマテリアルなど) を送達すると、RNA とハイドロゲルポリマーの両方の化学修飾が回避され、裸の RNA 戦略と比較してローディング、安定性、トランスフェクション効率が向上します (図3）3．以下に、ヒドロゲルへのいくつかの代表的な RNA ナノキャリアのローディングの概要を示します。

カチオン性/イオン化可能脂質は、リポソームまたはリポプレックスやニオソームなどの RNA/脂質複合体のいずれかの形で使用できます57。フィブリンゲルは、レンチウイルス活性を維持しながら細胞遊走をサポートできます58。フィブリンベースのヒドロゲル表面は、細胞内在化レベルを高め、アンタゴニスト (ノギンなど) をノックダウンするために、siRNA をロードしたリポフェクタミンと結合しました 59。遊離の siRNA またはリポフェクタミンと複合体を形成した siRNA の約 20% が 3 日後もフィブリン表面に残り、したがってフィブリンの負電荷がナノ複合体の表面保持に影響を与えないようであることが示されました。一方、mRNA-リポプレックスを含む注射可能なキトサン-アルギン酸塩足場を使用すると、mRNA-リポプレックスのみの全身投与と比較して、in vivoでの局所トランスフェクションを誘導し、抗体産生とT細胞増殖レベルを増加させる能力が実証されました60。注目すべきことに、RNA-リポソームをロードしたヒドロゲルを使用した発表された研究の数はまだ限られており、これはリポソームの熱力学的不安定性と、荷電したヒドロゲル中でのさらなる凝集によって説明される可能性があります61。

ポリエチレンイミン (PEI) キトサンやポリ (L-リジン) (PLL) などのカチオン性ポリマーは、ポリプレックスの作成によく使用されます 62。脂質ベースのナノキャリアとは異なり、カチオン性ポリマーは疎水性部分が一般に存在しないため、水に完全に溶けます 46。さらに、カチオン性ポリマーは、核酸をカチオン性脂質よりも小さいサイズに圧縮する能力を持っています。 RNA ポリマーナノキャリアの潜在的な欠点の 1 つは、一部の柔らかく荷電した NP では、ローディング中に凝集が発生する可能性があり、そのためハイドロゲルにローディングできる RNA の量が制限される可能性があることです 63。天然の ECM によく似ているコラーゲンベースのヒドロゲルは、RNA ナノ複合体の局所送達に使用されています。ある特定のコラーゲンハイドロゲルは、in vitro で 10 日間にわたって siRNA/PEI ナノ複合体を持続的に送達することができました 32。しかし、コラーゲンハイドロゲル中の外来タンパク質は異物反応を誘発する可能性があり、それが生物学的応用を妨げる可能性があります64。これらの考え方に沿って、HA ベースのヒドロゲルは RNA 送達に好ましい選択肢の 1 つである可能性があります 65。シクロオキシゲナーゼ操作された miRNA (COX-1 および COX-2) プラスミドを PLGA/PEI NP 複合体にロードし、次に HA ハイドロゲルに埋め込みました 65。プラスミド/NP 複合体と比較して、ハイドロゲルからのよりゆっくりとした、より持続的な放出プロファイルが検出されました。ポリマーナノキャリアとヒドロゲルとの相互作用の可能性は、放出速度に影響を与える可能性があります。実際、ヒドロゲル内での RNA をロードした NP の凝集と不活性化が報告されています 63。これに対処するには、NP をアガロースでコーティングする 66、ヒドロゲル骨格への NP の共有結合 67、または同様の戦略が、そのような送達システムの設計に適用される可能性があります。

無機コロイド NP (金、酸化鉄、シリカ、量子ドットなど) は、主に合成プロセスが容易で入手しやすいため、RNA 治療に利用されています 3。たとえば、PEI ベースのヒドロゲルは siRNA-Au-Fe3O4 ナノカプセルと結合しました。ナノカプセルヒドロゲルの皮下投与は、ナノカプセルのみの静脈内投与と比較して、より良好な腫瘍浸透とより長い血液循環時間を実証した22。確かに、AuNP は金とチオールの共役を介してさまざまな機能化を可能にし、マルチモーダルなアプローチで広く使用されています 68。ドキソルビシンと siRNA を含む多機能量子ドット DNA ハイドロゲルは、siRNA 単独よりも EGFR 発現を大幅に減少させました 69。量子ドット DNA ハイドロゲルは、有毒なトランスフェクション剤を使用せずに送達ベクターとして機能することができ、乳がんに対する高い in vivo 治療効果が実証されています。無機コア-ヒドロゲル足場とコロイドNPの組み合わせにより、異なるコアサイズ、電荷、コーティング、およびヒドロゲルの物理的伸縮/圧縮を備えた新しい足場構造の可能性が導入されます。

RNA の利用可能期間 (短期対長期) および放出パターン (連続対パルス的) を含む、操作されたヒドロゲルネットワークからの RNA の放出プロファイルは、ターゲットの用途に大きく依存します。その結果、受動的または能動的な機構を通じて RNA の制御放出を促進するために、複数のヒドロゲル設計が採用されてきました。受動的なメカニズムは継続的な短期および長期の放出を可能にすることができますが、能動的なメカニズムはパルス状の放出パターンを生み出すことができます。次のセクションでは、ハイドロゲルからの裸の RNA または RNA ナノキャリアの制御放出に関するこれらのメカニズムの包括的なレビューを提供します (図 5)。

a, カプセル化された裸の RNA および/または RNA ナノキャリアの最終的な放出プロファイルは、ヒドロゲルの物理的特徴と RNA とヒドロゲルの相互作用によって決まります。 b. 局所投与すると、外部または内部の刺激によってカプセル化 RNA の放出が引き起こされます。 c、カプセル化された裸のRNAおよび/またはRNAナノキャリアの例示的な放出プロファイル。 d、裸の形態で、またはヒドロゲルシステムと組み合わせて投与されたRNA治療薬の例示的な生体内分布プロファイル。 e、裸の形態またはヒドロゲルシステムと組み合わせた、移植部位におけるペイロードの局所蓄積プロファイルの例。

ハイドロゲルからの継続的な受動的放出は、個々の作用、または拡散、ハイドロゲルネットワークの分解、ハイドロゲルの膨張などの要因の組み合わせによって達成されます。このため、受動的な放出は、RNA と相互作用するための前述のヒドロゲルの化学に加えて、分子量、マトリックス濃度、架橋密度、親水性、細孔径分布などのヒドロゲルの特徴を操作することによって調整できます 33,70,71。

エステル基などの加水分解性官能基は、放出速度を制御する手段としてヒドロゲル骨格に組み込まれています72。この目的を達成するために、チオール-エン相互作用に基づいて、8 アームチオール修飾 PEG (8-arm-PEG-SH) と 8 アームアクリル修飾 PEG (8-アーム各アームに 1 つのエステル基を含むアーム-PEG-A）、または各アームに 3 つの加水分解性エステル基を含む 8 アームのモノ（2-アクリロイルオキシエチル）コハク酸修飾 PEG（8-アーム-PEG-MAES）です73。高分子ネットワーク内に高いエステル結合を持つヒドロゲル (8 アーム-PEG-MAES) は、他の 2 つと比較して、より速い膨潤と分解を示し、RNA-PEI ナノ複合体のより速い放出を誘導しました (19 日間で 85.09 ± 2.43%)。ハイドロゲル製剤。

放出速度は、ナノキャリアのサイズと濃度を調整することでさらに調整できます28。光架橋 DEX ハイドロゲル (DEX-HEMA) は、生分解性エステル結合を介してカチオン性直鎖 PEI メタクリレート (LPEI-GMA) で共有結合的に官能化されました 74。 siRNA はカチオン性直鎖状 PEI と静電気的に相互作用します。したがって、siRNA プロファイルの放出は、生分解性エステル結合を介した DEX-HEMA ハイドロゲルの分解速度と、ハイドロゲル (8 および 12 wt%) および/またはナノキャリアを制御することで達成される siRNA/PEI 相互作用の程度によって微調整されました。 (0、5、10 μg) 濃度。ハイドロゲルは、長期間 (9 ～ 17 日間) にわたって siRNA を放出することができました。注目すべきことに、長期間（数週間）にわたるハイドロゲルネットワークからのRNAの持続的放出が観察されると、重大な生理学的反応を誘発するのに有害となる可能性がある。実際、ヒドロゲルネットワークから放出されるRNAの量が少ないと、全身投与（または数回の局所投与）で達成できる標的効果を促進するには十分ではありません。

受動的な放出に関連する問題に対処するために、能動的な放出機構を使用してハイドロゲルからの RNA のオンデマンド送達が実現されました。能動的な放出は、内部刺激 (pH や酵素など) または外部刺激 (光放射線など) に応答して達成され、ヒドロゲルネットワークのオンデマンド分解を促進し、RNA 放出を促進します。外部刺激による RNA 放出のトリガーにより、規定の用量および特定の期間での RNA 送達の追加制御が導入され、医師または患者による送達戦略の代替手段が提供されます。

pH 応答性ヒドロゲルにはシッフ塩基結合が含まれることが多く、これは pH 7.4 では安定ですが、酸性環境 (たとえば、pH 6.8) では破壊されます 75。このようなヒドロゲルは、酸性組織微小環境に関連する疾患（癌や心筋梗塞（MI）など）におけるRNAのオンデマンド放出に適しています。たとえば、pH 感受性ヒドロゲルは、miRNA をロードしたアミン官能化メソポーラスシリカ NP (MSN)、アルデヒド官能化 PEG (PEGCHO) および α-CD76 の組み合わせに基づいて作成されました。ヒドロゲルの製造は、PEGCHO、α-CD、MSN 間のシッフ相互作用と疎水性相互作用に依存しています。弱酸性環境 (pH 6.8) では、シッフ塩基結合が切断されてアルデヒド官能基が生成され、MSN/miR-21-5p がヒドロゲルから梗塞領域に放出されます (in vitro 1 週間で 75%)。 pH 7.4 では、MSN/siRNA ナノ複合体のわずか 6% がヒドロゲルから放出されました。興味深いことに、pH 刺激時に放出される RNA の量は、MI 治療として有効でした。

酵素感受性ヒドロゲルには通常、酵素感受性ペプチドリンカーで架橋されたポリマーネットワークが含まれています77。特定の酵素（マトリックスメタロペプチダーゼ 2（MMP-2）、プロテアーゼ、トリプシン、リゾチームなど）の存在下では、ペプチドリンカーが破壊され、捕捉された RNA 治療薬がヒドロゲルから放出されます。これらの方針に沿って、HA ベースのヒドロゲルは、ヒドロゾン結合 (つまり、アルデヒド修飾 HA とヒドラジド修飾 HA) およびプロテアーゼ分解性ペプチド架橋剤によって形成されました 78。次に、前述のように、CD 修飾 HA をヒドロゲルシステムに導入して、コレステロール修飾 siRNA を隔離しました 40。予想通り、MI 治療のプロテアーゼ (コラゲナーゼなど) レベルに応じてヒドロゲルが侵食され、MMP2 を標的とする siRNA が放出されました 60。別の研究では、MMP-2 分解性ヒドロゲルに腫瘍増殖因子-β1 siRNA ポリプレックスをロードし、エレクトロスピニングされた繊維にさらに吸着させました 79。 MMP-2 濃度が高いと、ハイドロゲル内での MMP-2 基質ペプチドの分解によりポリプレックスのより速い放出が促進されましたが、MMP-2 の添加は、MMP-2 非分解性架橋剤を含むハイドロゲルからの siRNA 放出にはほとんど影響を与えませんでした。

光応答性ヒドロゲルは、オンデマンドの空間的および時間的制御を提供します。一般に、これらのヒドロゲルには、光の波長と強度、および照射時間に応じて変化する分解特性を持つ単一または複数の光切断性部分 (たとえば、エステル結合またはアミド結合を持つニトロベンジルベースのリンカー) が含まれています。裸の RNA は光不安定結合を介してヒドロゲルネットワークに結合しますが、RNA ナノキャリアはこれらの光感受性結合によって架橋されたヒドロゲル内にカプセル化されます。光分解性 PEG-ジ（光不安定性アクリレート）（PEG-DPA）は、これらのヒドロゲルの構成要素として一貫して使用されています50。紫外線 (UV) 光にさらされると、オルト-ニトロベンジル光不安定性基に結合したエステル基がアセタール部分と酸性部分に切断され、siRNA の放出が促進されます。光不安定性ヒドロゲルも、siRNA-PEI ナノ複合体の放出を制御するためにマイケル付加を使用して調製されています 80。光不安定性部分の量が最も少ない光分解性ヒドロゲルは、エステル結合の加水分解速度の増加を示し、これにより siRNA 治療薬の放出が促進されます。さらに、光不安定性ヒドロゲルからの siRNA プロファイルの放出も、UV 光への曝露によって影響を受けました。注目すべきことに、miRNAの選択的送達は、銅を含まないクリック反応を介してPEGベースのヒドロゲルを使用することによって達成され、UV切断可能なChol-miR-26aと結合されており、これにより、UV照射時間とUV強度を調整することによってmiRNA放出を制御することが可能となる。

つまり、光分解性リンカーを備えたヒドロゲルを適切に設計することで、UV 照射による RNA 治療薬のオンデマンド放出を実現できます。ただし、紫外線の透過性が低いため、これらのヒドロゲルは深部組織での使用には適さない可能性があります。

RNA 治療薬のヒドロゲル送達は、さまざまな生物医学用途に適用されています (表 2)。ヒドロゲルは主に、疾患部位への RNA 治療薬の局所投与を容易にし、自然免疫応答から RNA を保護するために使用されます。ただし、疾患の病態に応じて、ヒドロゲルを修飾してさまざまな放出プロファイルを生成し、RNA 治療薬の有効性を最大化することができます。以下では、主に癌治療、骨再生、心臓修復および創傷治癒における RNA 送達ヒドロゲルの使用に焦点を当てます (図 6)。

裸の RNA または RNA ナノキャリアと多機能ヒドロゲルの結合により、癌治療、創傷治癒、骨再生、心臓修復などの複数の生物医学的応用が見出されます。

全身癌治療は転移に有用ですが、全身毒性や主要臓器への漏出/蓄積による免疫原性の可能性も伴います。これに関連して、ハイドロゲルは、RNA治療薬の長期的かつ持続的な局所送達を促進して、原発腫瘍を攻撃し24,67、転移を防ぐために原発腫瘍を再プログラムし、および/または外科的切除後の原発腫瘍の再発を抑制しながら潜在的な副作用を軽減する可能性がある68。。したがって、RNAi 技術によってさまざまな種類の活性化されたがん遺伝子 mRNA または miRNA を効果的に阻害して、腫瘍の増殖を阻害することができます。例えば、RNA 治療薬 (miRNA など) を含む NP をヒドロゲルマトリックスに埋め込むことができ、それが腫瘍の隣に移植されます 24,81。注目すべきことに、二成分系、すなわち酸化多糖とアミン含有デンドリマーの間のシッフ塩基相互作用で構成されるヒドロゲルネットワークは、RNA治療薬の放出速度を制御するためにアルデヒド基とアミン基の比率を使用することを実証した。ただし、高度に架橋されたヒドロゲルは、埋め込まれた RNA 治療薬の放出を妨げ、治療効果を低下させる可能性があります。この問題に対処するために、1 成分の注射可能なポリプレックスハイドロゲルを使用して、RNA 治療薬 (siRNA など) をより高い効率で送達しました 19,21。通常、これらのポリプレックスシステムには、標的組織への注入時にゾルからゲルへの転移を可能にする感熱部分が含まれています。その後、これらのゲルからの RNA 含有ポリプレックスの放出速度はその溶解速度に依存しますが、加水分解または酵素活性に敏感な分解性リンカーを組み込むことでさらに制御できます。その結果、癌治療のための RNA 治療薬のヒドロゲル媒介送達には、腫瘍周囲のナノベクターの長期保持が必要となり、特定の癌細胞集団による取り込みが促進されます。このようなプラットフォームは生物学的障壁（主に血液脳関門）を乗り越えて脳組織に治療薬を届けることができるため、これは脳腫瘍を扱う場合に非常に重要になります。一般に、癌における RNA 治療薬の送達用のヒドロゲルは、非標的組織へのホーミングを減らしながら、生物学的利用能の向上と腫瘍の蓄積の増加を実証しています。がんの文脈では、RNA ハイドロゲル送達は発がん遺伝子のサイレンシングに限定されず、今後の大きな成果は、がん免疫療法のために免疫細胞を動員するための免疫調節因子の操作である可能性があります 82。

骨の再生と修復は、ヒドロゲルを介した RNA 送達が期待できるもう 1 つの分野です 72,75。骨の治癒は、重要な細胞レベル（炎症細胞、血管細胞、骨軟骨前駆細胞、破骨細胞）および分子レベル（炎症誘発性サイトカイン、成長など）での炎症、修復、リモデリング段階を含む、いくつかの動的および時空間的メカニズムに依存しています。因子、および血管新生因子および骨形成促進因子）83。その結果、骨再生中に存在する非常に複雑な微環境に対応するには、ヒドロゲルが RNA 治療薬の時空間的および用量制御された放出を調節することが重要です。同様に、ヒドロゲルが足場として実装される場合、十分な機械的支持を提供するために、ヒドロゲルの分解は内部成長する組織の速度と相関するはずです。このような要件を考慮すると、光分解性ヒドロゲルは、RNA 治療薬のオンデマンド放出を促進する計り知れない可能性を示しています 80。これらの系では、ヒドロゲルは加水分解により分解可能な結合 (例えば、ジスルフィド結合および/またはエステル結合) と光分解により分解可能な部位 (チオール-アクリレート結合) の両方を含みます。したがって、紫外線はヒドロゲルネットワーク内の光不安定性結合の光分解を誘発し、膨潤や分解速度などのヒドロゲルの物理化学的特性に影響を与えます。結果は、UV 照射によりこれらのハイドロゲルからの siRNA の放出が促進されること、およびハイドロゲル組成物中の光不安定性基の比率を調整することによって関連する放出速度をさらに変更できることが示されました。この種のヒドロゲルは、骨形成を促進することが知られている、罹患部位での RNAi 提示の一時的な調整を直接可能にします 84。研究では骨形成を誘導する治療薬の送達が研究されていますが、血管新生や細胞浸潤などの追加の細胞反応を研究することも可能です。

MI は冠動脈閉塞によって生じ、局所的な虚血、組織損傷、そして最終的には心不全を引き起こします。 ECM の恒常性と血管新生を強化したり、線維症やカルシウムの不均衡を予防したりするために適用されている興味深いアプローチ、すなわち siRNA、miRNA、および短鎖ヘアピン RNA (shRNA) の送達があります 85。注目すべきことに、低侵襲アプローチ（カテーテルなど）を使用して梗塞部位に注入され、このせん断停止後に再形成できる自己治癒ヒドロゲルの使用は、RNAi治療薬の送達と保持という課題に対する有望な選択肢となっている86。。この目的を達成するために、イオン結合 87 や動的共有結合 (ヒドラゾン結合 25 やゲスト - ホスト相互作用 40) などのさまざまな化学反応が実行され、RNAi 送達用の注入可能な自己修復ヒドロゲルが得られました。その中でも、ゲスト - ホストハイドロゲル (CD 分子を含む) は、疎水性相互作用を介してコレステロール修飾 RNAi のゆっくりとした放出を促進できます。刺激応答性結合 (たとえば、プロテアーゼ感受性 78 や pH 応答性 76) も、注射可能な自己修復ヒドロゲルからのオンデマンド放出を達成するための他の手段として利用されました。特に、これら 2 つの刺激が選択されたのは、MI が pH の低下 (7.4 から 6.8 へ) やタンパク質分解活性の局所的な上方制御などの組織微小環境の変化に関連しているためです。これは、RNA 送達用のヒドロゲルを設計する際に疾患の病態を考慮することの重要性を強調しています。一般に、注射可能な自己治癒ヒドロゲルを使用した RNAi 送達の重要な利点は、そのようなシステムの単回投与により、梗塞した心筋を大幅かつ継続的に回復させ、長期間 (1 ～ 3 か月) にわたって心臓の機能を強化できることです。 MI 疾患の進行と修復における免疫応答の役割を考慮すると、ハイドロゲルは、マクロファージや制御性 T 細胞を操作するための RNA 治療薬を送達し、炎症誘発性応答を制限し、梗塞領域の再生サイトカインを増加させる上で重要な役割を果たすことができます。

創傷治癒は、よく組織化され、制御されたプロセスであり、止血と炎症、増殖、組織のリモデリングという 3 つの重複する段階に分けることができます 88。しかし、このプロセスは病態生理学的状態によって著しく調節不全になります。 RNAi 治療薬は、3 つの段階すべてに対処し、機能的な組織の再生を促進する可能性をすでに示しています。ヒドロゲルは、RNAi 治療薬の局所送達と、治癒プロセスを助ける人工マトリックスの提供の両方において中心的な役割を果たします。例えば、熱応答性ヒドロゲル (プルロニック F-127、メチルセルロース、アガロースなど) は、miRNA または siRNA を送達して創傷治癒を促進するために一般的に使用されています 89。このようなヒドロゲルの欠点の 1 つは、カプセル化された RNAi 治療薬の放出速度を制御できないことである可能性があります。

この問題に対処するために、物理的および化学的に架橋されたヒドロゲルが使用され、架橋の程度を使用して RNAi 治療薬の放出速度が制御されました。物理的に架橋されたヒドロゲルの一般的な例は、逆に帯電した 2 つのバイオポリマーの層ごとの集合体です90。層の数を増やすと、これらのヒドロゲルからの RNAi 治療薬の放出が遅くなります。物理的性質を考慮すると、これらのゲルは 2 週間にわたって RNAi を放出することができます。化学的に架橋されたヒドロゲルの場合、他の変数も RNAi 治療薬の放出速度に影響を与える可能性があります。これは一般に、ヒドロゲル内の化学架橋の形成に関与する実体に依存します。例えば、架橋はポリマーマトリックス上のアルデヒド基とアミン基間のシッフ塩基結合の結果である可能性があります91。これらのヒドロゲルは、多くの場合、1 か月かけてゆっくりと分解するため、RNAi 治療薬の放出プロファイルが長くなります。逆に、ポリマーマトリックスと RNAi ナノベクターの間の相互作用の結果として形成されたヒドロゲルは、より早く分解され (最長 7 日)、より短い放出プロファイルが得られます 92,93。このような場合、ナノベクター上の活性官能基の数と対応するヒドロゲル架橋密度の間には直接的な相関関係があります。その結果、ヒドロゲル内のナノキャリアの濃度を調整することで、カプセル化された RNAi の放出速度を簡単に調整できます。特に、活性表面機能を備えたナノキャリアは、RNAi治療薬の放出速度をさらに制御する方法として、化学的に架橋されたヒドロゲルネットワークに組み込むことができます28。 miRNA を含んだハイドロゲルは、炎症段階の解消を引き起こすことで創傷治癒を促進します。結果は、in vivo でマクロファージ浸潤の上昇と M2 表現型へのマクロファージの効果的な局所分極を示しました。ヒドロゲルは、水分の取り込みが著しく高く、細胞の付着と増殖をサポートし、創傷治癒の促進につながります。これらのヒドロゲルの例は、RNAi 治療薬のさまざまな時間的放出プロファイルをもたらします。これは、創傷治癒が慎重に調整された一連の生物学的事象から構成されることを考慮すると、特に有益です。

特に、感染または局所的な外傷のリスクは、通常、創傷閉鎖のための従来の方法（縫合など）の使用に関連しています。したがって、創傷に強力に接着するヒドロゲルベースの接着剤の使用は、再上皮化と治癒速度に大きな影響を与える上記のリスクから創傷を保護するための物理的バリアとして使用できます94。

RNA 分子は、主に免疫細胞における重要な因子の RNA サイレンシングにより、免疫調節において大きな注目を集めてきました95。粘着性ヒドロゲルは免疫調節包帯として使用されています。樹状細胞 (DC) 化学誘引物質 (MIP3a) と pDNA-siRNA をロードした微粒子を抗原提示細胞に組み合わせて送達するために、in situ 架橋可能で高速分解するハイドロゲルが開発されました 96。 DCはヒドロゲルに浸潤し、pDNA-siRNAを運ぶ微粒子を効率的に貪食することができました。ゲルは、同等のボーラス用量と比較して、4～6倍多くのDCを引き寄せた。より最近の研究では、キトサン - アルギン酸ヒドロゲルにロードされた mRNA - リポプレックスの in vivo 送達により、T 細胞の増殖とインターフェロン - γ 分泌の両方が増加することが示されました 60。リポプレックスを充填したヒドロゲルでは 1 週間目に体液性反応が観察されましたが、タンパク質ベースのワクチンは注射後 2 週間まで IgG 産生を誘発しなかったため、複数の疾患に対する実行可能な免疫法としての応用が強化されました。

血管新生のプロセスは、創傷治癒と組織再生と密接に関係しています。したがって、血管の形成と成熟の両方を刺激することは、特に一部の慢性皮膚創傷の治療において非常に興味深いものです。リポソーム siRNA97 をロードしたアガロースハイドロゲルを使用して、開放創床における遍在的に発現される遺伝子 (たとえば、mapk-1) の局所的サイレンシングが実証されました。ポリウレタン (PUR) およびその誘導体であるポリエステルウレタン (PEUR) またはポリ(チオケタールウレタン) (PTK-UR) を組み込んだヒドロゲルを介した siRNA NP の送達も、血管新生のために検討されました 98。放出速度を調節すると、生体内サイレンシングプロファイルに変化が生じた。プロリルヒドロキシラーゼドメインタンパク質 2 (PHD2) をサイレンシングすると、血管内皮増殖因子と線維芽細胞増殖因子が発現し、ヒドロゲル内の血管の体積と厚さも増加しました。これらのヒドロゲルを局所的な PHD2 siRNA 送達に使用すると、創傷治癒のための血管新生の促進に優れた可能性が示されました。

脊髄損傷、線維症、炎症性疾患など、他の報告されている用途を表 2 にまとめます。

RNA治療薬の全身送達に伴う合併症を回避しながら、疾患組織に局所的に移植できる大規模送達システムは、過去数十年にわたってこの分野の研究者の注目を集めてきた。特に、ヒドロゲルは、ナノ粒子ベースの治療とともに、化学療法剤、タンパク質、遺伝物質 (RNA など) などの低分子と高分子の両方を効率的に送達するために使用できます。三次元マトリックス骨格としてのヒドロゲルは、その生体適合性、生分解性、薬物充填能力、および制御された薬物放出により、治療において注目を集めています。全身投与と比較して、ヒドロゲルシステムには、局所的に制御された RNA 送達、低い血中 RNA 濃度、高い透過性、毒性副作用がほとんどない、初回通過肝代謝の回避、痛みや不快感が最小限であるなど、多くの利点があります 70,75。疾患組織を治療および再教育するための局所プラットフォームと、既存の遠隔疾患ニッチを治療するための全身投与とを組み合わせることで、臨床転帰を改善する非常に効果的なトランスレーショナル治療プラットフォームが得られるであろう81。これを次のレベルに進めるために、最近、ナノ/マイクロヒドロゲル構成要素を備えたマクロスケールヒドロゲルが開発されました99。マクロスケールのハイドロゲルの加水分解により、治療後に疾患部位に生体材料を残さずに、RNA をロードしたナノ/マイクロハイドロゲルが徐々に放出されます。これらの戦略を臨床手順に一般的に適用できるように、ヒドロゲル RNA の設計の複雑さ、製造コスト、規制政策、および標的組織への効果的な放出の間のバランスを詳細に評価する必要があります。

疾患の位置と標的組織によってハイドロゲルの必要な物理的特性が決まり、疾患の種類によって適切な時空間 RNA 放出プロファイルが決まります。自己修復特性を備えた注射用ヒドロゲルは心臓への送達に非常に役立ちますが、接着特性を備えた局所用ヒドロゲルは皮膚への RNA 送達に好まれます。例えば、自己修復ヒドロゲルは、注入中のせん断力や、心筋注入後の鼓動する筋肉によって生成される動的力に耐えることができます。ヒドロゲルが組織再生を促進するための足場マトリックスとしても機能することを意図している場合、さらなるパラメーターを考慮する必要があります。これには、ヒドロゲルの機械的堅牢性や分解速度などのパラメーターが含まれており、カプセル化された RNA 治療薬の放出速度に必然的に影響を与える可能性があります。たとえば、損傷した骨組織への RNA の送達は、治癒スケジュール (約 3 ～ 4 週間) に見合ったものでなければなりません 33。したがって、RNA の種類と特定の治癒段階との関連に応じて、送達スケジュールは数日から数か月まで変動する可能性があります 100。さらに、pHの変化や特定の酵素の上方制御など、疾患に関連した組織微小環境の変化をハイドロゲル設計に組み込むことで、RNA放出を引き起こすことができます。

上で述べたように、ヒドロゲル媒介 RNA 送達の生物医学的応用は、組織再生から癌治療まで多岐にわたります。ただし、RNA と細胞の相互作用をサポートするためのヒドロゲル足場の利用は、未開拓の領域の 1 つです。ここで、細胞が RNA と相互作用するためにハイドロゲル内に移動する際、ハイドロゲルは遺伝子制御および遺伝子操作のためのステージング領域として機能します。この概念は、以前に遺伝子改変されたヒト間葉系間質細胞をクライオゲル足場に組み込む際に利用されています101。これらの遺伝子組み換え細胞は、T 細胞媒介抗腫瘍応答を引き起こすことができる特定の抗体を放出することができます。最終的には、RNA-細胞相互作用のためのヒドロゲル足場は、細胞内の特定の遺伝子を同時に編集し、それらの増殖と生存をサポートし、有効レベルの抗体の継続的な放出を保証することにより、組み合わせ効果をもたらす可能性があります。

この分野におけるヒドロゲルのもう 1 つの有望な用途は、RNA ナノワクチンの送達です。 2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックは依然として世界中で猛威を振るっており、ワクチン接種が最大の防御策です。たゆまぬ努力の結果、脂質 NP に基づく 2 つの mRNA ワクチン (Pfizer/BioNTech の BNT162b2 および Moderna の mRNA-1273) が現在臨床使用されています。注射用ハイドロゲルは、動物モデルにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) ポリマーナノワクチン (アジュバントあり/なしで SARS-CoV-2 ウイルススパイクタンパク質を含む) の局所送達に最近使用されました 102。興味深いことに、この結果は、注射可能なハイドロゲルデポ製剤中のSARS-CoV-2スパイクタンパク質ナノワクチンの受容体結合ドメイン（RBD）の持続送達により、ボーラスワクチン対照と比較してより高い総抗RBD IgG力価が達成されたことを示している。同様の概念は、現在の SARS-CoV-2 mRNA ワクチンをヒドロゲルに組み込むことによって適用できます。現在、これらの mRNA ナノワクチンは 3 ～ 4 週間の間隔をおいて 2 回の接種が必要です。パルス放出を備えたヒドロゲルカプセルを使用すると、ワクチンを 3 ～ 4 週間にわたってパルス的に放出することができ、これを遊離ナノワクチンと一緒に注射すると、ワンショットワクチン接種が可能になる可能性があります 103。しかし、これほど長期間にわたる生理的条件下でのヒドロゲル中のmRNAの生体内安定性を調べることはほとんど行われておらず、これは将来の研究にとって重要な分野となるであろうことにも留意すべきである。実際、mRNA などのより大きな RNA の場合、安定性が最適ではないため、短期間の一過性のタンパク質発現しか誘発されず、酵素分解から保護し、トランスフェクション効率を向上させるために NP などの送達ビヒクルが必要です。裸の mRNA 送達にハイドロゲルを使用することはほとんど報告されていません。したがって、安定性とトランスフェクションを改善するために大きな RNA を修飾する将来の取り組みでは、裸の RNA 送達のためのハイドロゲルの応用がより有益となるでしょう。 mRNA ナノワクチンのもう 1 つの問題は、低温で保管および輸送する必要があることです。現在の証拠が乏しいことを考慮すると、4 °C または室温での mRNA の長期保存に適したハイドロゲルを特定することが重要になります。研究が進めば、ヒドロゲルを介したmRNAワクチン送達は、従来の核酸免疫法に代わる実行可能な代替手段となる可能性があります。

この総説では、設計から生物医学的応用まで、RNA 送達システムとしてのヒドロゲルの使用について説明しました。ここで議論する研究は、ヒドロゲル系が RNA の持続的な局所送達 (反復投与を回避する) だけでなく、放出速度の空間的および時間的制御も可能であることを実証しています。分解性、クリアランス、制御放出、異物反応など、RNA をロードしたヒドロゲルの特性を in vivo でさらに研究することが緊急に必要です。ハイドロゲルの設計と製造における継続的な改善により、これらの刺激的な材料が RNA 治療の臨床応用にさらに近づくことが期待されます。

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この研究は、米国国立衛生研究所の助成金 R01CA200900、R01HL156362、R01HL159012 および R01HL162367 (JS へ)、米国肺協会からの肺癌発見賞 (JS へ)、ミサ将軍ブリガムからのイノベーション発見助成金賞によって支援されました ( JSへ）、欧州研究評議会開始助成金（JCおよびBBMへのERC-StG-2019-848325）、およびFundação para a Ciência ea Tecnologia FCT助成金（JCへのPTDC/BTM-MAT/4738/2020）。

Ruibo Zhong、Sepehr Talebian、Bárbara B. Mendes などの著者も同様に貢献しました。

米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード大学医学部、ブリガムアンドウィメンズ病院、ナノ医療センターおよび麻酔科、周術期および疼痛医学

Ruibo Zhong & Jinjun Shi

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セファー・タレビアン

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セファー・タレビアン

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ロバート・ランガー

マサチューセッツ工科大学化学工学部、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国

ロバート・ランガー

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João Conde または Jinjun Shi への通信。

RL は次の金銭的利益を宣言します: Alnylam Pharmaceuticals, Inc. および Moderna, Inc. RL が関与している事業体のリスト (補償の有無にかかわらず) については、補足注記を参照してください。 JC は、多形膠芽腫に対する標的治療薬である TargTex SA の共同創設者および株主です。他の著者は競合する利益を宣言していません。

Nature Materials は、この研究の査読に貢献してくれた Tatiana Segura、Millicent Sullivan、およびその他の匿名の査読者に感謝します。

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金銭的利益。

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転載と許可

Zhong、R.、Talebian、S.、Mendes、BB 他 RNA 送達用のヒドロゲル。ナット。メーター。（2023年）。 https://doi.org/10.1038/s41563-023-01472-w

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受信日: 2021 年 1 月 6 日

受理日: 2023 年 1 月 9 日

発行日: 2023 年 3 月 20 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41563-023-01472-w

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